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葛桂萍——北京同华门诊

陈新娜

——北京美中宜和北三环妇儿医院生殖中心

熊丽桂——湖北省中医院免疫生殖科

陆丽——河南省直三院风湿免疫科

王海燕——浙江湖州市妇幼保健院

龙小玲——云南省昆明安琪儿医院生殖医学科

杨鸿君——山东省德州市人民医院生殖医学科

刘春霞——广东药科大学第三附属医院妇产科

刘湘源——北医三院风湿免疫科创始人

病例一

基本情况

患者刘女士，年龄：33岁，身高：160mm，体重：55kg，BMI：21.48kg/mm2，患者丈夫：无特殊情况。

二病史特点

1.现病史：

结婚10年，不良妊娠7次，其中葡萄胎6次，生化1次。2013年2018年期间6次怀孕都是HCG快速增长，孕反严重，阴道少中量出鲜血，伴有残渣，无腹痛，孕6周左右彩超提示葡萄胎，清宫.

病理检查：水泡状胎块，滋养细胞轻中度增生。间质呈蜕膜样反应。2018年怀孕之前服用中药治疗，之后怀孕还是葡萄胎。2019年开始试管，三代试管取卵3次，卵退化，均无可用胚胎。之后几乎每个月都取卵，到2021年3月均配不到可用胚胎。

2.既往史：

无特殊

3.月经婚

育史：

平素月经规律，3/26，经量偏少，无痛经，G6P0

4.家族史：

女方父母表兄妹结婚，育有1儿1女，均健康，女方哥哥育2个孩子，均健康

5.妇科检查：

未见异常

三.检查

四.诊断：

1.不良孕史7次

2.IVF取卵史

3.桥本亚甲减

4.叶酸基因突变

5.卵巢功能下降

6.女方父母近亲婚配

病例二

一.基本情况:

患者谭女士，年龄31岁，身高：161mm，籍贯：湖南，体重：54kg，男方正常

二.病史特点:

1.现病史：

最后一次完全性葡萄胎，恶化，侵袭肺部和子宫，化疗5个疗程并治愈，隔了将近4年，到处寻医并通过相同处境的姐妹的经历得到一些信息，告知去做个基因检测，2019年8月在长沙湘雅中信做了基因检测和家系，患者NLRP7纯合突变，其母亲是杂合突变，去杭州重新检测了基因，是一样的结果，医生建议赠卵。

2.既往史：

无特殊

3.家族史：

女方父母是表兄妹，奶奶和外婆是亲姐妹，患者有一弟弟，其弟弟育有一儿一女，均健康。

三检查

四.诊断

1.不良孕史

2.试管移植失败史

3.未分化结缔组织病

4.慢性子宫内膜炎

5.女方父母近亲婚配

病例三

一.基本情况：

患者：王女士,年龄：33岁，身高：160mm，体重：54kg

二.病史特点：

1.现病史：

不良孕史3次

2.既往史：

无特殊

3.家族史：

女方父母是表兄妹

4.月经婚育史：

平素月经规律，3/31，经量偏少，无痛经，G3P0

5.妇科检查：

未见异常

三检查

四.诊断：

1.不良孕产史

2.非典型抗磷脂综合征

3.未分化结缔组织病

4.女方父母近亲婚配

病例探讨

1.患者基因突变与父母近亲婚配有关系吗？

2.后续如何治疗？

专家讨论

这几个病例的病因非

常明确，就是复发性葡萄胎，是染色体隐性遗传病，近亲结婚容易造成基因纯合子突变，父母都是隐性携带者，导致子代显性遗传纯合子突变，表现为子代怀孕后胚胎滋养细胞异常，导

致葡萄胎。

这里讨论的是基因问题导致的葡萄胎，这几例患者是父母近亲结婚，导致女方基因纯合子突变，以上提到的这两个基因跟复发性葡萄胎是肯定相关的，只有近亲结婚才会出现，近亲婚配的时候，这个家族携带杂合子突变，子代就会形成纯合子突变。

从这几个案例可看出，我们应该响应国家政策，禁止三代以内的近亲结婚，这几个案例均为近亲结婚导致的出生缺陷。导致葡萄胎的主要原因是多精受精，如果卵巢功能减退，卵子老化质量差，透明带缺陷，使得多个精子进入这个人体最大的细胞——卵子。

1978年诞生第一例试管婴儿至今，历史不长，成立生殖免疫学科的历史更短，我们是未来生殖免疫科的历史创造者，需要不断地累积经验。

近亲的定义是三代或三代以内有共同的血缘关系，他们之间通婚，称为近亲结婚。近亲结婚的夫妇，双方有较多相同的基因，携带相同隐性致病基因的可能性很大，容易在子代相遇，而使后代遗传病的发病率升高。

人类的核基因组一半来自父亲，一半来自母亲，在近亲通婚的情况下，两个相同有问题的基因结合到一起的机会远远大于非近亲通婚的人；

如果这一基因按常染色体隐性遗传方式，其子女就可能因为是突变纯合子而发病。因此，近亲婚配增加了某些常染色体隐性遗传疾病的发生风险，这几个病历都是家族中有近亲婚配，所以可确定主要与遗传相关。

对此类患者，可通过赠卵体外受精胚胎移植方式完成生育。无

NLRP7和KHDC3L基因纯合突变的复发性葡萄胎患者则较为复杂，其妊娠性质具有高度异质性，可出现家族性葡萄胎、完全性葡萄胎、部分性葡萄胎、非葡萄胎性流产等.

可能受遗传和环境因素的多重影响，此类患者尚没有充足的证据支持通过赠卵方式完成生育；但应在每次妊娠早期积极监测血

hCG及超声检查，以便早期发现异常妊娠。

我来回答几个问题：

.这几位患者基因突变跟父母近亲婚配有关系吗？答：从三个病例来看，患者均存在女方三代内近亲结婚病史，其中前2例均查出

NLRP7基因纯合变异，第三例为KHDC3基因纯合子变异。第2例患者的母亲存在

NLRP7基因杂合子突变。前两例可见，家族中男方生育的孩子均正常。

因此考虑这几位患者反复葡萄胎与父母近亲结婚有关，且这种葡萄胎的发生与母亲基因印记缺乏有关。

葡萄胎属于妊娠滋养细胞疾病的一种类型，妊娠滋养细胞是由胚胎胚外层细胞演化而来。受精后7～8日，着床部位的细胞滋养细胞又分化出合体滋养细胞，最终形成胎盘。当滋养细胞增生和侵袭超过一定限度时，便形成各种滋养细胞疾病。

亚洲尤其是东南亚国家及拉丁美洲国家，我国的壮族和蒙古族；饮食中缺乏蛋白质、维生素A、胡萝卜素和动物脂肪；其他因素如怀孕生产次数多、不孕史、使用口服避孕药

Ambani等首次提出FRHM的概念，并提出FRHM为卵母细胞基因异常导致的常染色体隐性遗传疾病。目前发现，FRHM的发病与NLRP7或KHDC3L基因的突变相关。

此外，其家族中的女性成员也更容易患复发性葡萄胎。对此类患者，可以通过赠卵体外受精胚胎移植方式完成生育，积极治疗其他影响妊娠的因素。

5.

我们平时所见的葡萄胎多数是因为异常授精导致的异常妊娠，而这三例“复发性葡萄胎”的案例有一个共同的特点：父母均为近亲结婚。而近亲结婚的夫妻多数可正常生育，虽然他们的子女表型正常，但是他们的基因型可能存在杂合子或纯合子突变；

而纯合子突变的子代再次生育时就会很容易出现生育障碍，故可以考虑供卵。但是第一例病人即使供卵仍出现了妊娠丢失，这就需要我们从引起不良妊娠的多因素进行排查，包括解剖、感染、内分泌、免疫、凝血、生活方式等多方面进行一一解决。

三个病例共同特点：

病因应该主要与遗传相关，由遗传相关专家进行进一步解析，避开遗传因素后的其他问题也应兼顾，比如子宫内膜炎、免疫问题等等.

以下是我和山东省聊城市东昌府区妇幼保健院遗传科邢新丽主任讨论后的共同意见：

三个病例的共同特点为复发性葡萄胎病史、葡萄胎相关基因纯合突变、父母近亲结婚。

家族复发性葡萄胎是罕见的遗传性疾病，目前发现与复发性葡萄胎相关的致病基因有4个，常见的有

个基因，分别为NLRP7和

KHDC3L

，与这三个病例相符。

在复发性葡萄胎患者中，NLRP7变异占比可达48%～

80%，

KHDC3L基因变异可达1014%，各文献统计略有不同。NLRP

7和

KHDC3L均是母源效应基因，母源效应基因在卵子发生过程中编码

mRNA和蛋白质，储存于卵细胞，调控卵子至胚胎的转变。

2个基因产物不是母体必需的，但是在卵子发生及后续胚胎维持、发育过程中有重要作用。所以，携带这两种基因突变的患者，多数表现为卵细胞发育异常导致的完全性葡萄胎。

三个病例均为近亲结婚，近亲婚配因遗传物质携带相似度高，可导致的常染色体隐性遗传病发病率高，先证者父母为无症状杂合突变携带者，1/4的概率生育纯合突变的患者。

三个病例中，先证者均未进行家系验证，无法明确双亲的携带状态，所以不能确定为近亲结婚导致，仅能判断为可能性大。

需要提示一点，NLRP

7和

KHDC3L基因变异仅在女性患者中发病，男性患者不发病，病例一中，女方哥哥育有一子一女，无异常生育史，其哥哥也可能携带相同基因，但不发病。

建议这三位患者可以考虑供卵体外受精胚胎移植技术，移植前要先评估宫腔及子宫内膜的情况，如有宫腔粘连、子宫内膜的问题，需要在移植前先处理。

—END—

从事复发性不良妊娠诊疗工作、近期与

刘湘源教授有合作的医生

姓名

工作单位

北京

陈新娜

北京美中宜和北三环妇儿医院生殖中心

葛桂萍

北京同华门诊

广州去找供卵试管妈妈要多少钱

廖希

北京家圆医院生殖中心

鲁桦

清华大学第一附属医院妇产科

孙翀

北京朝阳区妇幼保健院妇产科

赵洪燕

黄秀兰

于松

北京爱育华妇儿医院免疫生殖门诊

上海

范秀玲

上海乐仁东升医疗集团门诊部

重庆

蒋毅

重庆市陆军军医大学西南医院中医风湿科

牟方祥

重庆医科大学第一附属医院

孙璐

重庆新欧中西医结合医院

黑龙江

安然

黑龙江哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科

包立新

黑龙江天元妇产医院

生殖医学科

陈泽宇

黑龙江省佳木斯中心医院风湿免疫科

辽宁

淑敏

辽宁

省沈阳市九州医院妇产科

王桂芹

辽宁省大连美琳达妇儿医院妇产科

内蒙古

王秀娟

内蒙古自治区呼伦贝尔市人民医院风湿免疫科

山东

范丽

山东省聊城妇幼保健院妇产科

付锦华

青岛锦华妇科医院

高照猛

山东东营胜利油田中心医院

马风芹

泰安市妇幼保健院

妇产科

孙素玲

山东省青岛莲池医院

孙静华

山东青岛妇儿医院

静怡

山东省

青岛市妇幼保健院妇产

杨鸿君

山东省德州市人民医院生殖医学科

张永泉

山东枣庄市立医院

风湿免疫科

朱凤丽

山东省菏泽市牡丹区妇幼保健院妇产科

山西

孙笑丛

山西省大同第二医院风湿免疫科

河北

杜丽荣

河北省生殖医院生殖医学科

郭明

遵化人民医院妇产科

刘素芳

素芳妇产门诊部，原河北衡水市人民医院妇产科

王晓磊

河北省沧州市中西医结合医院风湿免疫科

张慧君

原河北省燕郊京东誉美肾病医院

河北省秦皇岛市海港医院妇产科

藤曼

河北省

秦皇岛市海港医院

妇产科

王晓静

遵化人民医院风湿免疫科

周玉秀

河北唐山工人医院风湿免疫科

河南

陆丽

河南省直三院免疫生殖科

王秋红

南阳不育不孕症医院

杨小风

郑州市中心医院妇产科

浙江

蔡珠华

浙江省温州医科大学附属瑞安人民医院妇产科

陈卫民

浙江桐乡市妇幼保健院

丁健

宁波市医疗中心李惠利医院风湿免疫科

硕果

广州供卵试管生小孩需要多少钱

浙江省

金华

市永康

妇幼

保健院

吴思思

宁波妇女儿童医院

邵俊华

杭州中和风湿免疫专科门诊部

王海燕

浙江省湖州妇幼保健院生殖医学科

湖北

熊丽桂

湖北省中医院免疫生殖门诊

张育红

湖北省十堰市人民医院感染免疫科

湖南

陈西平

湖南省岳阳妇幼保健院不良妊娠诊治中心

郭晓良

湖南省娄底市妇幼保健院妇产科

吴仕元

湖南岳阳市妇幼保健院复发性不良妊娠诊治中心

张娟

湖南省株洲市中心医院生殖医学科

贵州

万莉

贵阳市二院肾病风湿科

甘肃

王芳

甘肃省兰州大学第二医院生殖医学科

李群

甘肃天水市第一人民医院妇产科

陕西

刘梅梅

陕西西安生殖保健院

四川

段玲

绵阳市妇幼保健院优生与生殖健康门诊

杨成虎

四川成都天邑诊所

龙小玲

成都福.保孕堂诊所

李思吟

四川绵阳市中心医院风湿免疫科

王小华

绵阳市妇幼保健院不孕不育科

广东

邓伟芬

深圳恒生医院

生殖医学科

郭仲杰

广东药科大学第三附属医院妇产科

刘春霞

广东药科大学

第三

附属医院

妇产科

刘淑平

广东深圳南山妇幼保健院妇产科

汪丽萍

广东省深圳市第二人民医院

生殖医学科

韦继红

深圳恒生医院生殖医学科

广西

黄胜春

深圳杰林医生集团

驻南宁南国医院妇产科

姚军

广西省桂林医学院第一附属医院生殖医学科

杨敏

广西省桂林医学院第一附属医院风湿免疫科

福建

刘春霞

福建厦门湖里天伦医院妇产科

云南

龙小玲

云南省昆明安琪儿医院生殖医学科,昆明福.保孕堂诊所

张学勤

云南保山市隆阳区妇幼保健院

备注: